Ризатриптан у лікуванні мігрені

Мігрень – дуже поширене захворювання, яке спостерігається у близько 3-22% жінок та 1-16% чоловіків у всьому світі (Lipton R.B., Bigal M.E., 2005).

Зміст

• Актуальність проблеми
• Сучасні методи лікування
• Фармакокінетика ризатриптану
• Дані клінічних досліджень ризатриптану
• Загальні принципи ведення пацієнтів з мігренню. Місце ризатриптану
• Висновок

Актуальність проблеми

За результатами великого популяційного дослідження American Migraine Study II, на мігрень страждають приблизно 18,2 і 6,5% жінок і чоловіків відповідно, з яких у більшості (62%) спостерігається не менше одного на місяць епізоду вираженого головного болю (Lipton R.B. et al., 2001).

Мігрень без аури — найпоширеніший клінічний підтип мігрені з більшою частотою атак і, як правило, більшою непрацездатністю, ніж мігрень з аурою. Мігрень без аури визначають як рецидивуючий розлад, що включає атаки головного болю тривалістю від 4 год. до 3 днів, з наявністю, як мінімум, двох із наступних характеристик: однобічний біль пульсуючого характеру помірної/вираженої інтенсивності, що посилюється при русі, з наявністю нудоти та/або блювання, а також фото- та фонофобії (Headache Classification Subcommittee of the International Headache Society, 2004).

Мігрень є значним тягарем щодо якості життя та економічних витрат (Hu X.H. et al., 1999; Berg J., Stovner L.J., 2005; Lipton R.B., Bigal M.E., 2005). Захворювання знижує якість життя пацієнта як безпосередньо під час, так і відразу після нападу, а також у період між її епізодами (Lipton R.B., Bigal M.E., 2005). Згідно з даними популяційних досліджень, проведених у Великобританії та США, мігрень негативно впливає і на членів сім'ї пацієнта (Lipton R.B. et al., 2003). При цьому, за даними опитування самих пацієнтів, задоволені застосуванням лікування при гострих нападах мігрені менше ⅓ хворих (Lipton R.B., Stewart W.F., 1999).

Таким чином, мігрень є серйозною проблемою охорони здоров'я, й існує необхідність покращення можливостей терапії при цьому стані.

Сучасні методи лікування

Наразі відома низка не зовсім вдалих варіантів терапії гострої мігрені. У деяких пацієнтів з мігренню легкого/помірного ступеня тяжкості доцільним є застосування нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП), неопіоїдних анальгетиків, комбінованих анальгетиків. Пацієнти з помірною/важкою мігренню або які погано відповідають на застосування анальгетиків в адекватній дозі зазвичай потребують призначення спеціальних препаратів для лікування мігрені (СПЛМ) або потужніших неспеціальних лікарських засобів, таких як опіоїдні анальгетики, хоча останні слід використовувати помірно (Silberstein S.D., for the US Headache Consortium, 2000; Goadsby PJ et al., 2002). При мігрені, що супроводжується нудотою, показані протиблювотні засоби.

Двома основними класами СПЛМ (тобто які мають нейроваскулярну дію) є похідні ріжків (ПР) і триптани. Перші (ерготамін, дигідроерготамін) застосовують при гострій мігрені протягом багатьох років, однак вони мають низку обмежень, включаючи неспецифічні судинозвужувальні та інші побічні ефекти (нудота, блювання) внаслідок низького ступеня селективності, крім того, послідовних даних про ефективність цих препаратів немає (Tfelt -Hansen P. et al., 2000). Глибше розуміння патофізіології мігрені призвело до розробки триптанів – селективних агоністів рецепторів серотоніну (5-гідрокситриптаміну – 5-HT), які активують 5-HT1B/1D-рецептори. Сьогодні триптанам надають більшу перевагу перед ПР у лікуванні більшості пацієнтів з мігренню завдяки таким їхнім перевагам як фармакологічна селективність та підтверджена ефективність і безпечність (Goadsby P.J. et al., 2002).

Суматриптан — перший триптан, запропонований для усунення атак мігрені, який широко використовується як препарат порівняння з пізнішими представниками класу. Хоча результати клінічних досліджень засвідчили порівняно невеликі відмінності між суматриптаном та новими триптанами II покоління щодо ефективності та переносимості, ці відмінності є клінічно значущими для окремих пацієнтів (Ferrari M.D. et al., 2002).

Нижче наведено огляд ефективності триптану II покоління, агоніста 5-НТ1В/1D-рецепторів – ризатриптану – у лікуванні гострої мігрені.

Фармакокінетика ризатриптану

Ризатриптан швидко та майже повністю (≈90%) всмоктується у шлунково-кишковому тракті після перорального прийому у формі таблеток з абсолютною біодоступністю 47% внаслідок помірного пресистемного метаболізму (Vyas K.P. et al., 2000). Середній час досягнення максимальної концентрації в плазмі крові (tmax) після одноразового прийому таблетки 10 мг у здорових добровольців становить приблизно 1-1,5 години, що менше, ніж у інших представників класу (Sciberras D.G. et al., 1997; Goldberg M.R. et al., 2000; Vyas K.P. et al., 2000; Ferrari M.D. et al., 2002). Ризатриптан має відносно короткий період напіврозпаду – близько 2-2,5 год. (Sciberras D.G. et al., 1997; Lee Y. et al., 1999; Goldberg M.R. et al., 2000; Vyas K.P. et al., 2000). Фармакокінетичні дослідження на здорових чоловіках не показали накопичення препарату після введення кількох доз ризатриптану 10 мг (по 3 дози кожні 2 години протягом 4 днів поспіль) (Goldberg M.R. et al., 2000). Ризатриптан у формі капсул має аналогічний до таблеток фармакокінетичний профіль, але нижчу швидкість абсорбції (середня tmax – 1,6–2,5 год.) (Merck & Co Inc., 2003).

Препарат метаболізується переважно за участю моноаміноксидази А (Vyas K.P. et al., 2000). Кліренс ризатриптану у чоловіків приблизно на 25% вищий, ніж у жінок (1042 та 821 мл/хв. відповідно), що, однак, не вважають клінічно значущим (Lee Y. et al., 1999).

Середня концентрація ризатриптану в плазмі крові та t_max не залежать від часу розвитку атаки мігрені та асоційованого з нею стазу шлунка (Cutler N.R. et al., 1999). Прийом їжі перед застосуванням препарату у здорових добровольців збільшував площу під кривою на ≈20% і призводив до затримки абсорбції, але не мав значного ефекту на максимальну концентрацію та t_max (Cheng H. et al., 1996). Фармакокінетика препарату у хворих похилого віку (≥ 65 років) подібна до такої у молодших пацієнтів (Musson D.G. et al., 2001). Оскільки основний шлях елімінації ризатриптану, окисне дезамінування, каталізується моноаміноксидазою А, вважається, що інгібітори цитохрому Р450 мають мінімальний вплив на фармакокінетику препарату (Vyas K.P. et al., 2000). У пацієнтів, які приймають пропранолол, відзначають підвищення концентрації ризатриптану в плазмі крові, що, ймовірно, відображає конкурентне інгібування моноаміноксидази A під час його метаболізму, тому їм рекомендують знижувати дозу ризатриптану (Goldberg M.R. et al., 2001).

Дані клінічних досліджень ризатриптану

Ефективність

У клінічних дослідженнях ефективність ризатриптану при мігрені оцінювали за наступними критеріями: частка пацієнтів, у яких було досягнуто усунення болю або його полегшення (зниження інтенсивності від тяжкого/помірного до легкого/відсутності болю) протягом 2 годин після лікування; відсутність рецидиву мігрені протягом 48 годин; час до усунення/полегшення болю; необхідність прийому препаратів, які полегшують симптоми, протягом 2 годин після лікування (Tfelt-Hansen P. et al., 2000).

Ефективність ризатриптану 5 і 10 мг при гострій мігрені добре продемонстрована в низці рандомізованих подвійних сліпих плацебо-контрольованих досліджень (РКД) (Visser W.H. et al., 1996; Gijsman H. et al., 1997; Goldstein J. et al., 1998; Teall J. et al., 1998; Tfelt-Hansen P. et al., 1998; Ahrens S.P. et al., 1999; Bomhof M. et al., 1999; Pascual J. et al., 2000; Kolodny A. et al., 2004). Результати метааналізу семи РКД III фази за участю 4814 пацієнтів, які отримували лікування з принаймні однієї атаки мігрені, свідчать, що ризатриптан 10 мг достовірно (p < 0,001) ефективніший, порівняно з плацебо, щодо полегшення болю протягом 2 год. після прийому (18% та 37% відповідно), збереження безбольового статусу протягом 24 год. (7% та 25% відповідно), зменшення вираженості нудоти, фото- та фонофобії, а також функціональної непрацездатності (Ferrari M.D. et al., 2001). Ці дані підтверджені у великому відкритому неконтрольованому дослідженні H. Göbel та співавт. (2001).

У порівняльних РКД ризатриптан 10 мг виявився щонайменше настільки ж ефективним або перевищував за ефективністю суматриптан 50 або 100 мг, золмітриптан 2,5 мг, наратриптан 2,5 мг та ерготамін/кофеїн 2/200 мг за низкою параметрів, в т. ч. головний біль та функціональне покращення протягом 2 годин після лікування, час до полегшення головного болю (рис. 1) (Visser W.H. et al., 1996; Goldstein J. et al., 1998; Tfelt-Hansen P. et al., 1998; Bomhof M. et al., 1999; Pascual J. et al., 2000; Christie S. et al., 2003; Kolodny A. et al., 2004). Частота рецидиву головного болю, в цілому, була схожою серед пацієнтів, які приймали ризатриптан та препарати порівняння.

Частка пацієнтів, які повідомили про полегшення болю протягом 2 годин після застосування ризатриптану 5/10 мг або суматриптану 25/50 мг (Goldstein J. et al., 1998).

Дорослі з мігренню з/без аури з тривалістю захворювання щонайменше 6 місяців рандомізовані для лікування двох послідовних атак мігрені помірної/вираженої інтенсивності з проміжком щонайменше 5 днів. Лікування включало: а) ризатриптан 5 мг із наступним прийомом суматриптану 25 мг або навпаки; б) ризатриптан 10 мг із наступним прийомом суматриптану 50 мг або навпаки, або плацебо з наступним прийомом плацебо (дані не відображені). Достовірно підтверджена велика ймовірність полегшення болю протягом 2 годин після лікування у пацієнтів, які застосовували ризатриптан, порівняно з суматриптаном (р < 0,05).

Аналіз даних кількох вищезазначених порівняльних досліджень (Goldstein J. et al., 1998; Tfelt-Hansen P. et al., 1998; Bomhof M. et al., 1999; Pascual J. et al., 2000; Kolodny A. et al., 2004) підтвердив достовірно вищу ефективність ризатриптану 10 мг порівняно із суматриптаном 25; 50 або 100 мг, наратриптаном 2,5 мг та золмітриптаном 2,5 мг щодо відсутності болю, нудоти та здатності до нормального функціонування протягом 2 годин після лікування, а також досягнення 24-годинного стійкого безбольового періоду (табл. 1) (Adelman J.U. et al., 2001; Lipton R.B. et al., 2001; Bussone G. et al., 2002).

Результати відкритих досліджень також показали переваги ризатриптану 10 мг, порівняно із суматриптаном 50 мг, алмотриптаном 12,5 мг і золмітриптаном 5 мг, а саме краще полегшення болю та/або його купірування протягом 2 годин після лікування (порівняння з суматриптаном і золмітриптаном), швидше полегшення болю та досягнення безбольового статусу (порівняння із суматриптаном) і зниження доз застосовуваних триптанів, необхідних для усунення мігрені (порівняння з алмотриптаном) (Mathew N.T. et al., 2000; Loder E. et al., 2001; Pascual J. et al., 2001; Leira R. et al., 2003). У невеликому одинарному сліпому одноцентровому дослідженні за участю пацієнтів із множинними атаками мігрені порівнювали ризатриптан 10 мг, суматриптан 100 мг, алмотриптан 12,5 мг, золмітриптан 2,5 мг та елетриптан 40 мг. Продемонстровано, в цілому, однорідні результати, але більшою була ефективність ризатриптану щодо купірування болю протягом 2 годин (порівняно з суматриптаном та алмотриптаном) та стійкого безбольового періоду у відповідь на терапію (порівняння з суматриптаном) (Vollono C. et al., 2005).

У пацієнтів, які застосовували ризатриптан 10 мг у формі таблеток або капсул, був відзначений кращий терапевтичний результат, порівняно з попереднім досвідом лікування мігрені (переважно триптани, опіоїдні анальгетики, барбітурати, НПЗП), щодо часу настання полегшення болю (18/23% та 16% пацієнтів, які застосовували ризатриптан у формі таблеток/капсул і препарат порівняння відповідно, повідомили про полегшення болю протягом 30 хв. після прийому), полегшення болю протягом 2 годин (66/67 та 37% відповідно), досягнення безбольового статусу (31% для обох форм випуску ризатриптану та 12% відповідно), відсутності пов'язаних з мігренню симптомів (52/54 та 35% відповідно), відновлення нормальної життєдіяльності (50/51 та 31% відповідно) (Jamieson D. et al., 2003).

Результати схожого відкритого дослідження серед пацієнтів з двома атаками мігрені та функціональною недієздатністю на початку нападу підтвердили більшу кількість пацієнтів, які повідомили про можливість повернення до нормального функціонування через 2 години після прийому ризатриптану 10 мг у формі капсул, ніж після прийому попередньо звичайних нетриптанових анальгетиків або ПР, які застосовуються окремо або в комбінації) (48 і 19% відповідно; р < 0,001). Після корекції встановлено, що ризатриптан у 2 рази частіше сприяв поверненню пацієнтів до нормальної життєдіяльності, що досягалося значно швидше, порівняно зі звичайною нетриптановою терапією (відношення ризику (hazard ratio) 2,08; 95% довірчий інтервал 1,92–2,2; р < 0,001) (Pascual J. et al., 2005).

Результати довгострокових (6-12 місяців) досліджень із застосування ризатриптану у формі таблеток або капсул при кількох атаках гострої мігрені показали, що ризатриптан 10 мг перевищував такий у дозі 5 мг або стандартну терапію щодо полегшення болю та досягнення безбольового статусу через 2 години після прийому (рис. 2). Полегшення головного болю послідовно досягалося протягом усього періоду досліджень за відсутності будь-яких доказів розвитку толерантності до ризатриптану після застосування протягом 1 року (Block G.A. et al., 1998; Cady R. et al., 2001).

Частка атак мігрені, при яких досягнуто полегшення/усунення болю протягом 2 годин після лікування:

а) результати відкритого РКД тривалістю 6 міс. за участю пацієнтів із щонайменше однією атакою мігрені помірної/вираженої інтенсивності, які застосовували ризатриптан 5/10 мг у формі капсул або стандартну терапію (в основному, суматриптан) (Cady R. et al., 2001);

б) результати РКД тривалістю 12 місяців за участю пацієнтів із щонайменше однією атакою мігрені, які застосовували ризатриптан 5/10 мг у формі таблеток або стандартну терапію (в основному, НПЗП) (Block G.A. et al., 1998). *р < 0,05, порівняно з ризатриптаном 5 мг та стандартною терапією.

Також було відзначене покращення якості життя пацієнтів внаслідок лікування ризатриптаном, згідно з опитувальником Migraine Quality of Life Questionnaire (Santanello N.C. et al., 1995). У РКД застосування ризатриптану 10 мг пов'язували з достовірно кращою, порівняно з плацебо, якістю життя пацієнтів з мігренню (р = 0,005) (Santanello N.C. et al., 1995) та покращенням якості життя протягом 24 годин щодо вихідного рівня, схоже з досягнутим при прийомі суматриптану 25; 50 і 100 мг, золмітриптану 2,5 мг і наратриптану 2,5 мг (Goldstein J. et al., 1998; Bomhof M. et al., 1999; Pascual J. et al., 2000). У дослідженні N.C. Santanello та співавт. (1997) у цьому відношенні ризатриптан 10 мг перевищував такий у дозі 5 мг (р ≤ 0,001).

Крім того, була продемонстрована ефективність препарату в окремих групах пацієнтів. Так, у ретроспективному аналізі даних двох РКД за участю підгрупи жінок з менструальною мігренню ризатриптан 5/10 мг був значно ефективніший, ніж плацебо, в полегшенні болю та досягненні безбольового стану протягом 2 годин після прийому (р < 0,05 для обох кінцевих точок) (Silberstein S.D. et al., 2000). Результати цього та ще одного ретроспективного аналізу даних довгострокового (до 6 міс.) дослідження свідчать про схожу ефективність ризатриптану у пацієнток з менструальною та неменструальною мігренню (Silberstein S.D. et al., 2002). Ризатриптан 5 мг у формі таблеток або капсул був ефективнішим у досягненні 2-годинного полегшення болю та безбольового статусу, порівняно зі стандартною терапією (переважно ібупрофен, суматриптан, золмітриптан та комбінація «ацетилсаліцилова кислота/парацетамол/кофеїн») у підлітків у віці 12–17 років з мігренню, виходячи з об'єднаних даних двох довгострокових відкритих досліджень (Visser W.H. et al., 2004). У двох РКД однієї атаки мігрені у підлітків ефективність ризатриптану 5 мг у формі таблеток недостовірно відрізнялася від плацебо щодо полегшення болю або його усунення протягом 2 годин після прийому, проте в обох дослідженнях відзначена висока відповідь на плацебо (наприклад, полегшення болю протягом 2 годин після прийому ризатриптану і плацебо в одному з них склало 66 і 56%, в іншому – 68 і 69% відповідно) (Winner P. et al., 2002; Visser W.H. et al., 2004).

У більшості клінічних досліджень ризатриптан застосовували при мігрені помірного/значного ступеня тяжкості, проте він виявився ефективним і при слабкому болю на ранній стадії нападу мігрені (Mathew N.T. et al., 2004).

Метааналіз 53 досліджень засвідчив, що ризатриптан 10 мг має більший потенціал до ослаблення головного болю протягом 2 годин після прийому та досягнення безбольового стану в лікуванні трьох нападів мігрені, ніж інші досліджувані триптани (суматриптан 25–100 мг, наратриптан 2,5 мг, елетриптан 20–80 мг та алмотриптан 12,5 мг). Зроблено висновок, що ризатриптан 10 мг – один із трьох триптанів (поряд з елетриптаном 80 мг і алмотриптаном 12,5 мг) з найбільшою ймовірністю успішного лікування, зокрема в ситуаціях, що передбачають швидке послідовне полегшення головного болю (Ferrari M.D. et al., 2002).

Переносимість

У вищевказаних РКД загалом відзначено хорошу переносимість ризатриптану. Розвиток побічних ефектів при його прийомі пов'язують із застосовуваною дозою (Visser W.H. et al., 1996; Ferrari M.D. et al., 2001). У звіті даних семи РКД про несприятливі події при прийомі ризатриптану при гострому нападі мігрені у пацієнтів, які отримували плацебо (n = 1260), ризатриптан 5/10 мг (n = 1486 і 2068 відповідно), з частотою ≥ 5% вказані такі побічні ефекти: запаморочення (4 та 6/9% відповідно), сонливість (4 та 5/8% відповідно), нудота (4 та 5/6% відповідно) та астенія/втомлюваність (2 та 3/5% відповідно) (Ferrari M.D. et al., 2001).

Аналогічно найпоширенішими побічними ефектами у порівняльних РКД у пацієнтів, які застосовували ризатриптан 5/10 мг у формі таблеток/капсул, були: запаморочення (5-11%), сонливість (4-10%), астенія/стомлюваність (2-8%), сухість у роті (2–7%), нудота (2–6%) та біль у грудях (1–4%). Ці події мали переважно тимчасовий характер і легкий/помірний ступінь інтенсивності (Visser W.H. et al., 1996; Goldstein J. et al., 1998; Tfelt-Hansen P. et al., 1998; Bomhof M. et al., 1999; Pascual J. et al., 2000; Christie S. et al., 2003; Kolodny A. et al., 2004). У порівняльних дослідженнях загальна частота побічних ефектів, пов'язаних із прийомом препарату, у пацієнтів, які отримували ризатриптан 5/10 мг у формі таблеток/капсул, становила 23–37%, суматриптан 25; 50 або 100 мг – 28-41%, золмітриптан 2,5 мг – 28%, наратриптан 2,5 мг – 19% і ерготамін/кофеїн 2/200 мг – 23% (Bianchi G. et al., 1989; Goldstein J et al., 1998; Tfelt-Hansen P. et al., 1998; Bomhof M. et al., 1999; Christie S. et al., 2003; Kolodny A. et al., 2004). В одному дослідженні повідомляли про достовірно нижчу частоту небажаних явищ у пацієнтів, які отримували ризатриптан 5/10 мг, порівняно з суматриптаном 100 мг (27/33 і 41% відповідно; р < 0,05) (Tfelt-Hansen P. et al., 1998). Ризатриптан 5 мг у формі таблеток/капсул також добре переносився підлітками (Winner P. et al., 2002; Visser W.H. et al., 2004). У більшості досліджень повідомлення про серйозні несприятливі події, пов'язані з прийомом препарату, були відсутні. Припинили його прийом через побічні ефекти дуже мало пацієнтів.

У великому відкритому непорівняльному дослідженні за участю 33147 пацієнтів, які отримували ризатриптан 10 мг у лікуванні до трьох нападів мігрені, відзначено хорошу переносимість препарату при повторному застосуванні з дуже малою кількістю побічних ефектів (Göbel H. et al., 2001). У цьому дослідженні у 0,9% пацієнтів був відзначений ≥ 1 побічний ефект, найчастішими були запаморочення (0,2%) та слабкість/втома (0,2%). Загалом 157 пацієнтів припинили лікування внаслідок небажаних ефектів препарату, що склало 6,3% усіх пацієнтів, які припинили лікування ризатриптаном з будь-якої причини, та 0,5% пацієнтів, включених до цього дослідження. Менше 4,5% учасників, які приймали ризатриптан 5/10 мг, припинили його приймати через несприятливі ефекти в довгострокових дослідженнях купірування кількох нападів мігрені (Block G.A. et al., 1998; Cady R. et al., 2001).

У порівняльних РКД прийом ризатриптану 10 мг пов'язували з вищою задоволеністю пацієнтів лікуванням порівняно з суматриптаном 50 мг (у середньому, задоволення за шкалою від 1 «Цілком задоволений, не може бути краще» до 7 «Повністю незадоволений, гірше неможливо» склало 3,28 і 3,56 протягом 2 год. і 3,06 і 3,39 протягом 4 год. відповідно; р < 0,05 для обох порівнянь), золмітриптаном 2,5 мг (3,38 і 3,67 протягом 2 год відповідно р = 0,038), наратриптаном 2,5 мг (3,55 і 4,21 протягом 2 год. відповідно; p = 0,001) і ерготаміном/кофеїном 2/200 мг (43,8 і 21,6% пацієнтів повністю або дуже задоволені протягом 2 год. відповідно; р ≤ 0,001) (Goldstein J. et al., 1998; Bomhof M. et al., 1999; Pascual J. et al., 2000; Christie S. et al., 2003).

У відкритому перехресному РКД J. Pascual та співавт. (2001) значно більша кількість пацієнтів надали перевагу ризатриптану 10 мг у формі капсул і суматриптану 50 мг у формі таблеток (64,3 та 35,7% відповідно; p ≤ 0,001), переважно через швидке полегшення головного болю, простоту застосування та меншу кількість побічних ефектів (46,9; 8,2 та 6,1% відповідно). Подібні результати зазначені в іншому дослідженні аналогічного дизайну, де 57% пацієнтів надали перевагу ризатриптану 10 мг у формі капсул, порівняно з 43%, які вибрали суматриптан 50 мг у формі таблеток (р = 0,009) (Loder E. et al., 2001). У пацієнтів, які висловили таку перевагу, найважливішими причинами були швидше полегшення болю, можливість приймати ліки незалежно від місцезнаходження, а також швидке повернення до нормальної життєдіяльності (51; 8% [тільки для ризатриптану у формі капсул] та 7% пацієнтів відповідно). Можливо, у цих двох дослідженнях на вибір хворих вплинула простота застосування ризатриптану у формі капсул. Проте відносно невелика кількість учасників повідомили про цю причину своєї переваги, а результати окремого ретроспективного дослідження (n = 367) показали співставну кількість пацієнтів, які надали перевагу ризотриптану 10 мг у формі капсул (n = 188) та таблеток (n = 179), що свідчить про те, що форма випуску не є ключовим фактором вибору (Adelman J.U. et al., 2000). Більшість із 319 пацієнтів надали перевагу таблеткам ризатриптану 10 мг, ніж ерготаміну/кофеїну 1/100 мг у перехресному РКД (69,9 і 30,1% відповідно; р ≤ 0,001), в основному, пославшись на швидше полегшення головного болю як найважливішу причину переваги (Christie S. et al., 2003). Аналогічно серед пацієнтів, які повідомили про перевагу лікування в проспективному відкритому дослідженні двох атак мігрені, більша кількість надали перевагу ризатриптану 10 мг у формі капсул, ніж звичайній [нетриптановій] терапії (НПЗП, анальгетики, ПР, що застосовуються окремо або в комбінації) (78,8 і 21,2% відповідно, р < 0,001). Загалом найпоширенішими причинами переваги були швидше полегшення головного болю та повернення до нормального функціонування (Pascual J. et al., 2005).

Покращення якості життя при лікуванні ризатриптаном, як зазначено вище (Santanello N.C. et al., 1997; Goldstein J. et al., 1998; Bomhof M. et al., 1999; Pascual J. et al., 2000), поєднувалося з високою ефективністю та хорошою переносимістю препарату.

Загальні принципи ведення пацієнтів із мігренню. Місце ризатриптану

Мета лікування пацієнтів з мігренню – швидке і послідовне усунення нападу без можливості рецидиву, відновлення здатності до нормального функціонування, зведення до мінімуму застосування препаратів, які полегшують симптоми, оптимізація самообслуговування, економічна ефективність та відсутність/мінімальна кількість побічних ефектів (Silberstein S.D., for the US Headache Consortium, 2000).

У керівництві Британської асоціації з вивчення головного болю рекомендується поетапний підхід у лікуванні мігрені, починаючи з найбезпечніших та найдешевших препаратів із встановленою ефективністю (British Association for the Study of Headache, 2004). Запропоновано такі терапевтичні кроки в порядку зростання: простий пероральний анальгетик (наприклад, ацетилсаліцилова кислота) з/без протиблювотного засобу → парентеральний анальгетик (наприклад, диклофенак) з/без протиблювотного засобу → СПЛМ (наприклад, триптан). Лікування слід розпочинати з 1-го етапу, при неефективності – переходити до наступного. Американська академія сімейних лікарів (American Academy of Family Physicians) та Американський коледж лікарів – Американське товариство внутрішньої медицини (American College of Physicians – American Society of Internal Medicine) також рекомендують покроковий підхід до лікування (Snow V. et al., 2002).

У той же час, Консорціум США з головного болю (United States Headache Consortium) 2000 р. рекомендує стратифікований підхід відповідно до тяжкості атаки мігрені (Silberstein S.D., for the US Headache Consortium, 2000). СПЛМ (наприклад, триптани) рекомендовані для початкового лікування при гострій помірній/важкій мігрені у разі відсутності протипоказань до їхнього застосування. Призначення триптанів також вважають правильним рішенням у пацієнтів з головним болем легкого/помірного ступеня тяжкості, які погано реагують на нестероїдні протизапальні засоби або їхні комбінації, такі як ацетилсаліцилова кислота/кофеїн (Silberstein S.D., for the US Headache Consortium, 2000). Відносні переваги ступінчастого та стратифікованого підходів, а також місце триптанів у початковій терапії мігрені, залишаються предметом для дискусій. Однак, існують докази, що стратифікований підхід забезпечує ефективніше полегшення головного болю у пацієнтів з помірною/важкою мігренню та пов'язаною з нею недієздатністю, ніж ступінчаста стратегія, яка використовується безпосередньо протягом або між нападами (Lipton R.B. et al., 2000).

Триптани навряд чи можуть спровокувати значну коронарну вазоконстрикцію у пацієнтів із відносно здоровими артеріями, проте наслідки їх застосування менш прогнозовані у осіб з ішемічною хворобою серця (ІХС), тому останнім, а також пацієнтам з неконтрольованою артеріальною гіпертензією, за наявності в анамнезі коронарного вазоспазму та пацієнтам з високим ризиком безсимптомної ІХС ця група препаратів протипоказана (Martin V.T., Goldstein J.A., 2005). Побоювання з приводу кардіоваскулярної безпечності триптанів ініціювали оцінку триптанасоційованого серцево-судинного ризику Американським товариством головного болю (American Headache Society), внаслідок чого зроблено висновок, що цю групу препаратів можна з упевненістю призначати пацієнтам із низьким ризиком ІХС (Dodick D. et al., 2004).

Пацієнти повідомляють про більшу задоволеність терапією триптанами, порівняно з анальгетиками, нестероїдними протизапальними засобами або ПР (Ceballos Hernansanz M.A. et al., 2003). У Керівництві Британської асоціації з вивчення головного болю вказано, що серед триптанів саме ризатриптан 10 мг є найбільш підходящим вибором у пацієнтів, які потребують потужнішого, ніж суматриптан, лікування (хоча через вищеописану фармакологічну взаємодію пацієнтам, які приймають пропранолол, слід приймати ризатриптан 5 мг) (British Association for the Study of Headache, 2004). У свою чергу, Консорціум США з головного болю не дає жодних рекомендацій щодо вибору того чи іншого триптану (Silberstein S.D., for the US Headache Consortium, 2000).

І лікарі, і пацієнти вважають найважливішим критерієм терапії мігрені швидкий початок усунення болю (Lipton R.B. et al., 2002). Опитування американських лікарів первинної медичної допомоги показало, що швидке усунення болю і збереження стійкого безбольового статусу розглядаються ними як найважливіші атрибути ефективності лікування триптанами (Cutrer F.M. et al., 2004).

З метою допомогти лікарям у виборі триптану для найкращого покриття потреб пацієнтів, розроблено спеціальний проект TRIPSTAR, у рамках якого об'єднали дані, отримані з повідомлень пацієнтів та лікарів про їх переваги у лікуванні та результати метааналізу РКД по ризатриптану. Після оцінки даних з використанням багатофакторної моделі TOPSIS (Technique for Order Preference by Similarity to the Ideal Solution) було зроблено висновок, що ризатриптан (поряд з алмотриптаном і елетриптаном) найбільше наближений до гіпотетично «ідеального» триптану (Lipton R.B. et al.).

Потенційні економічні вигоди від терапії ризатриптаном також можуть бути прийняті до уваги при виборі лікування. Результати відкритого дослідження на робочому місці (n = 259) засвідчили, що лікування препаратом протягом 3 місяців призвело до значного скорочення звернення за медичними послугами, пропусків роботи та втрати продуктивності, а також покращення якості життя, порівняно з трьома місяцями до початку терапії (Láinez MJ et al., 2005). W.C. Gerth та співавт. (2004) також виявили, що виробничі витрати роботодавців США можна значно скоротити, застосовуючи ризатриптан замість існуючих методів лікування при мігрені у працівників. Ще один аналіз, проведений у США, показав вищу економічну ефективність ризатриптану в лікуванні гострої мігрені, ніж суматриптану та ерготаміну/кофеїну (Zhang L., Hay J.W., 2005). У метааналізі РКД, в яких застосовували одну дозу триптанів, ризатриптан 10 мг мав найвигідніший коефіцієнт ефективності витрат, порівняно з іншими триптанами (алмотриптан, елетриптан, фроватриптан, наратриптан, золмітриптан, суматриптан), при порівнянні результатів з урахуванням вартості препарату в США, Великобританії, Канаді, Німеччині, Італії та Нідерландах, хоча рівні статистичної значущості варіювалися між країнами (Belsey J.D., 2004).

Висновок

Відповідно до чинних керівних принципів, які пропагують ступінчастий або стратифікований підходи, триптани рекомендуються для лікування гострої мігрені, яка погано реагує на менш ефективну терапію. Із доступних наразі представників цієї групи ризатриптан має низку переваг (табл. 2). Препарат характеризується швидким досягненням t_max у плазмі крові, порівняно з іншими триптанами, та сприяє швидкому полегшенню болю. На початковому етапі лікування мігрені це дозволяє швидко полегшити слабкий біль перед тим, як він стане помірним/вираженим. У порівняльних РКД показано, що при гострій мігрені ризатриптан щонайменше настільки ж ефективний або перевищує ефективність інших СПЛМ. Препарат ефективний протягом тривалого періоду (до 12 місяців) у лікуванні кількох нападів мігрені з ймовірно більшою послідовною ефективністю у купіруванні кількох атак, ніж у інших триптанів. Як правило, при хорошій переносимості ризатриптан демонструє переваги щодо якості життя, що зумовлює високий рівень задоволеності пацієнтів лікуванням. Швидке полегшення болю, простота застосування та хороша переносимість – найважливіші причини вибору препарату пацієнтами.

Список використаної літератури

Adelman J.U., Lipton R.B., Ferrari M.D. et al. (2001) Comparison of rizatriptan and other triptans on stringent measures of efficacy. Neurology, 57: 1377–1383.

Adelman J.U., Mannix L.K., Von Seggern R.L. (2000) Rizatriptan tablet vs wafer: patient preference. Headache, 40: 371–372.

Ahrens S.P., Farmer M.V., Williams D.L. et al. (1999) Efficacy and safety of rizatriptan wafer for the acute treatment of migraine. Rizatriptan Wafer Protocol 049 Study Group. Cephalalgia, 19: 525–530.

Belsey J.D. (2004) Cost effectiveness of oral triptan therapy: a trans-national comparison based on a meta-analysis of randomised controlled trials. Curr. Med. Res. Opin., 20: 659–669.

British Association for the Study of Headache (2004) Guidelines for all doctors in the diagnosis and management of migraine and tensiontype headache, 2nd ed. (http://www.bash.org.uk/).

Berg J., Stovner L.J. (2005) Cost of migraine and other headaches in Europe. Eur. J. Neurol., 12 Suppl. 1: 59–62.

Bianchi G., Passoni A., Griffini P.L. (1989) Effects of a new calcium antagonist, Rec 15/2375, on cardiac contractility of conscious rabbits. Pharmacol. Res., 21: 193–200.

Block G.A., Goldstein J., Polis A. et al. (1998) Efficacy and safety of rizatriptan vs standard care during long-term treatment for migraine. Rizatriptan Multicenter Study Groups. Headache, 38: 764–771.

Bomhof M., Paz J., Legg N. et al. (1999) Comparison of rizatriptan 10 mg vs naratriptan 2.5 mg in migraine. Eur. Neurol., 42: 173–179.

Bussone G., D'Amico D., McCarroll K.A. et al. (2002) Restoring migraine sufferers' ability to function normally: a comparison of rizatriptan and other triptans in randomized trials. Eur. Neurol., 48: 172–177.

Cady R., Crawford G., Ahrens S. et al. (2001) Long-term efficacy and tolerability of rizatriptan wafers in migraine. Med. Gen. Med., 3(4) (http://www.medscape.com/viewarticle/408137).

Ceballos Hernansanz M.A., Sanchez Roy R., Cano Orgaz A. et al. (2003) Migraine treatment patterns and patient satisfaction with prior therapy: a substudy of a multicenter trial of rizatriptan effectiveness. Clin. Ther., 25(7): 2053–2069.

Cheng H., Polvino W.J., Sciberras D. et al. (1996) Pharmacokinetics and food interaction of MK-462 in healthy males. Biopharm. Drug Dispos., 17: 17–24.

Christie S., Gobel H., Mateos V. et al. (2003) Crossover comparison of efficacy and preference for rizatriptan 10 mg vs ergotamine/caffeine in migraine. Eur. Neurol., 49: 20–29.

Cutler N.R., Jhee S.S., Majumdar A.K. et al. (1999) Pharmacokinetics of rizatriptan tablets during and between migraine attacks. Headache, 39: 264–269.

Cutrer F.M., Goadsby P.J., Ferrari M.D. et al. (2004) Priorities for triptan treatment attributes and the implications for selecting an oral triptan for acute migraine: a study of US primary care physicians (the TRIPSTAR Project). Clin. Ther., 26: 1533–1545.

Dodick D., Lipton R.B., Martin V. et al. (2004) Consensus statement: cardiovascular safety profile of triptans (5-HT agonists) in the acute treatment of migraine. Headache, 44: 414–425.

Ferrari M.D., Goadsby P.J., Roon K.I. et al. (2002) Triptans (serotonin, 5-HT_1B/1D agonists) in migraine: detailed results and methods of a meta-analysis of 53 trials. Cephalalgia, 22: 633–658.

Ferrari M.D., Loder E., McCarroll K.A. et al. (2001) Meta-analysis of rizatriptan efficacy in randomized controlled clinical trials. Cephalalgia, 21: 129–136.

Gerth W.C., Sarma S., Hu X.H. et al. (2004) Productivity cost benefit to employers of treating migraine with rizatriptan: a specific worksite analysis and model. J. Occup. Environ. Med., 46: 48–54.

Gijsman H., Kramer M.S., Sargent J. et al. (1997) Double-blind, placebocontrolled, dose-fi nding study of rizatriptan (MK-462) in the acute treatment of migraine. Cephalalgia, 17: 647–651.

Goadsby P.J., Lipton R.B., Ferrari M.D. (2002) Migraine — current understanding and treatment. N. Engl. J. Med., 346: 257–270.

Göbel H., Heinze A., Heinze-Kuhn K. et al. (2001) Efficacy and tolerability of rizatriptan 10 mg in migraine: experience with 70527 patient episodes. Headache, 41: 264–270.

Göbel H., Heinze A., Heinze-Kuhn K. et al. (2001) Efficacy and tolerability of rizatriptan 10 mg in migraine: experience with 70527 patient episodes. Headache, 41: 264–270.

Goldberg M.R., Lee Y., Vyas K.P. et al. (2000) Rizatriptan, a novel 5-HT_1B/1D agonist for migraine: single- and multiple-dose tolerability and pharmacokinetics in healthy subjects. J. Clin. Pharmacol., 40: 74–83.

Goldberg M.R., Sciberras D., De Smet M. et al. (2001) Influence of betaadrenoceptor antagonists on the pharmacokinetics of rizatriptan, a 5-HT_1B/1D agonist: differential effects of propranolol, nadolol and metoprolol. Br. J. Clin. Pharmacol., 52: 69–76.

Goldstein J., Ryan R., Jiang K. et al. (1998) Crossover comparison of rizatriptan 5 mg and 10 mg vs sumatriptan 25 mg and 50 mg in migraine. Rizatriptan Protocol 046 Study Group. Headache, 38: 737–747.

Headache Classification Subcommittee of the International Headache Society (2004) The International Classification of Headache Disorders, 2nd ed. Cephalalgia, 24(Suppl. 1): 9–160.

Hu X.H., Markson L.E., Lipton R.B. et al. (1999) Burden of migraine in the United States: disability and economic costs. Arch. Intern. Med., 159: 813–818.

Jamieson D., Cutrer F.M., Goldstein J. et al. (2003) Real-world experiences in migraine therapy with rizatriptan. Headache, 43: 223–302.

Kolodny A., Polis A., Battisti W.P. et al. (2004) Comparison of rizatriptan 5 mg and 10 mg tablets and sumatriptan 25 mg and 50 mg tablets. Cephalalgia, 24: 540–546.

Láinez M.J., Lopez A., Pascual A.M. (2005) Effects on productivity and quality of life of rizatriptan for acute migraine: a workplace study. Headache, 45: 883–890.

Lee Y., Conroy J.A., Stepanavage M.E. et al. (1999) Pharmacokinetics and tolerability of oral rizatriptan in healthy male and female volunteers. Br. J. Clin. Pharmacol., 47: 373–378.

Leira R., Dualde E., del Barrio H. et al. (2003) Almotriptan vs rizatriptan in patients with migraine in Spain. Headache, 43: 734–741.

Lipton R.B., Bigal M.E. (2005) Migraine: epidemiology, impact, and risk factors for progression. Headache, 45 Suppl. 1: S3–S13.

Lipton R.B., Bigal M.E., Kolodner K. et al. (2003) The family impact of migraine: population-based studies in the USA and UK. Cephalalgia, 23: 429–440.

Lipton R.B., Cutrer F.M., Goadsby P.J. et al. (2005) How treatment priorities influence triptan preferences in clinical practice: perspectives of migraine sufferers, neurologists, and primary care physicians. Curr. Med. Res. Opin., 21: 413–424.

Lipton R.B., Hamelsky S.W., Dayno J.M. (2002) What do patients with migraine want from acute migraine treatment? Headache, 42(Suppl. 1): 3–9.

Lipton R.B., Pascual J., Goadsby P.J. et al. (2001) Effect of rizatriptan and other triptans on the nausea symptom of migraine: a post hoc analysis. Headache, 41: 754–763.

Lipton R.B., Stewart W.F. (1999) Acute migraine therapy: do doctors understand what patients with migraine want from therapy? Headache, 39(Suppl. 2): S20–S26.

Lipton R.B., Stewart W.F., Diamond S. et al. (2001) Prevalence and burden of migraine in the United States: data from the American Migraine Study II. Headache, 41(7): 646–657.

Lipton R.B., Stewart W.F., Stone A.M. et al. (2000) Stratified care vs step care strategies for migraine: the Disability in Strategies of Care (DISC) Study: a randomized trial. JAMA, 284: 2599–2605.

Loder E., Brandes J.L., Silberstein S. et al. (2001) Preference comparison of rizatriptan ODT 10-mg and sumatriptan 50-mg tablet in migraine. Headache, 41: 745–753.

Martin V.T., Goldstein J.A. (2005) Evaluating the safety and tolerability profile of acute treatments for migraine. Am. J. Med., 118(Suppl. 1): S36–S44.

Mathew N.T., Kailasam J., Gentry P. et al. (2000) Treatment of nonresponders to oral sumatriptan with zolmitriptan and rizatriptan: a comparative open trial. Headache, 40: 464–465.

Mathew N.T., Kailasam J., Meadors L. (2004) Early treatment of migraine with rizatriptan: a placebocontrolled study. Headache, 44: 669–673.

Merck & Co Inc. (2003) Maxalt® (rizatriptan benzoate tablets) and Maxalt-MLT® (rizatriptan benzoate orally disintegrating tablets): United States prescribing information. New Jersey, USA: Merck & Co, Inc.

Musson D.G., Birk K.L., Panebianco D.L. et al. (2001) Pharmacokinetics of rizatriptan in healthy elderly subjects. Int. J. Clin. Pharmacol. Ther., 39: 447–452.

Pascual J., Bussone G., Hernandez J.F. et al. (2001) Comparison of preference for rizatriptan 10-mg wafer vs sumatriptan 50-mg tablet in migraine. Eur. Neurol., 45: 275–283.

Pascual J., Garcia-Monco C., Roig C. et al. (2005) Rizatriptan 10-mg wafer vs usual nontriptan therapy for migraine: analysis of return to function and patient preference. Headache, 45: 1140–1150.

Pascual J., Vega P., Diener H.C. et al. (2000) Comparison of rizatriptan 10 mg vs zolmitriptan 2.5 mg in the acute treatment of migraine. Rizatriptan-Zolmitriptan Study Group. Cephalalgia, 20: 455–461.

Santanello N.C., Hartmaier S.L., Epstein R.S. et al. (1995) Validation of a new quality of life questionnaire for acute migraine headache. Headache, 35: 330–337.

Santanello N.C., Polis A.B., Hartmaier S.L. et al. (1997) Improvement in migraine-specific quality of life in a clinical trial of rizatriptan. Cephalalgia, 17: 867–872.

Sciberras D.G., Polvino W.J., Gertz B.J. et al. (1997) Initial human experience with MK-462 (rizatriptan): a novel 5-HT1D agonist. Br. J. Clin. Pharmacol., 43: 49–54.

Silberstein S.D., for the US Headache Consortium (2000) Practice parameter: evidence-based guidelines for migraine headache (an evidence-based review): report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology, 55: 754–762.

Silberstein S.D., Massiou H., Le Jeunne C. et al. (2000) Rizatriptan in the treatment of menstrual migraine. Obstet. Gynecol., 96: 237–242.

Silberstein S.D., Massiou H., McCarroll K.A. et al. (2002) Further evaluation of rizatriptan in menstrual migraine: retrospective analysis of long-term data. Headache, 42: 917–923.

Snow V., Weiss K., Wall E.M. et al. (2002) Pharmacologic management of acute attacks of migraine and prevention of migraine headache. Ann. Intern. Med., 137: 840–849.

Teall J., Tuchman M., Cutler N. et al. (1998) Rizatriptan (MAXALT) for the acute treatment of migraine and migraine recurrence. A placebo-controlled, outpatient study. Rizatriptan 022 Study Group. Headache, 38: 281–287.

Tfelt-Hansen P., Block G., Dahlof C. et al. (2000) Guidelines for controlled trials of drugs in migraine: second edition. Cephalalgia, 20: 765–786.

Tfelt-Hansen P., Saxena P.R., Dahlof C. et al. (2000) Ergotamine in the acute treatment of migraine: a review and European consensus. Brain, 123: 9–18.

Tfelt-Hansen P., Teall J., Rodriguez F. et al. (1998) Oral rizatriptan vs oral sumatriptan: a direct comparative study in the acute treatment of migraine. Rizatriptan 030 Study Group. Headache, 38: 748–755.

Visser W.H., Terwindt G.M., Reines S.A. et al. (1996) Rizatriptan vs sumatriptan in the acute treatment of migraine. A placebo-controlled, dose-ranging study. Dutch/US Rizatriptan Study Group. Arch. Neurol., 53: 1132–1137.

Visser W.H., Winner P., Strohmaier K. et al. (2004) Rizatriptan 5 mg for the acute treatment of migraine in adolescents: results from a doubleblind, single-attack study and two open-label, multiple-attack studies. Headache, 44: 891–899.

Vollono C., Capuano A., Mei D. et al. (2005) Multiple attack study on the available triptans in Italy vs placebo. Eur. J. Neurol., 12: 557–563.

Vyas K.P., Halpin R.A., Geer L.A. et al. (2000) Disposition and pharmacokinetics of the antimigraine drug, rizatriptan, in humans. Drug Metab. Dispos., 28: 89–95.

Winner P., Lewis D., Visser W.H. et al. (2002) Rizatriptan 5 mg for the acute treatment of migraine in adolescents: a randomized, double-blind, placebocontrolled study. Headache, 42: 49–55.

Zhang L., Hay J.W. (2005) Cost-effectiveness analysis of rizatriptan and sumatriptan vs Cafergot® in the acute treatment of migraine. CNS Drugs, 19: 635–642.

Підготовлено за матеріалами публікації Láinez M.J. (2006) Rizatriptan in the treatment of migraine. Neuropsychiatr. Dis. Treat., 2(3): 247–259.